A negyedik démonvadászatban ezúttal egy új félvér harcos mutatkozik be: ő Nero. De nem kell elkeseredni, az eddigi szériák főhőse nem akasztotta fel végleg a pisztolya táskáját és adta el jó pénzért kardját és vonult vissza. Ugyan rövidebb szerepet kapott ezúttal Dante, mégis visszatér, hogy ne csak az új srác, hanem ő is felnyársalhassa a démonokat, mint ahogy eddig. A sors ezúttal a Fortuna városába hívja.
Intro
A nyitányban a szériában először szereplő Nero fut az utcán, jobb keze gipszben, miközben az Operaházban felhangzik egy zene, a színpadon egy gyönyörű fiatal nő áll, aki énekel (az Out of Darkness-t). Nero az oda úton harcba keveredik, de legyőzi a szintén új ellenfeleket (ami a szériában eddig megszokott). A dal végére odaér, akit a fiatal nő - nevén Kyrie - meglát és egymásra mosolyognak. Az utcán az egyik közeli épületen áll valaki.
Prológus
Az operaházban mise következik. Egy pap - Sanctus - beszédet mond Spardáról, miközben Nero várja Kyrie-t, őt pedig a lány bátyja, a Kard Rend vezetője, Credo figyel. Nero türelmetlenül ül, míg nem érkezik meg a lány, aki észrevesz egy ajándék dobozt, amit Nerotól kap. Ezután imádkozás következik. Nero kivételével mindenki így tesz, de ő kimegy. Kyrie leszólítja, aztán együtt mennének, amikor Nero jobb keze egyszer csak világítani kezd.
Sanctus: Kétezer évvel ezelőtt, Sparda, a Sötét Lovag, démon fivérei ellen fordult és kardját emelte az emberiség kedvéért. Bár hőstette ellenére, mi nevünkben van, néhányan elfelejtették a nagy áldozat igazságát. Ha vissza is térnek azok a borzalmas idők, és démoni és emberi birodalmak egyesülnek, és mi, gyenge emberek, nem lennének eszközeink, hogy behódoljunk. Ezért kérlek titeket az egyesülésre! Valamint, hogyha a káosz sötét korszaka ismét leszáll ránk, a nagy Megmentő menedéket nyújt a vihar elől. Imádkozzunk!
Ekkor mindenki imádkozni kezd, kivéve Nero, aki távozni akar, de Kyrie észreveszi és megállítja.
Kyrie: Nero, mi a baj?
Nero: Kimegyek innen.
Kyrie: De még nincs vége.
Nero: Ez az unalmas prédikálás elaltat.
Elindul, de Kyrie követi. Megáll, észreveszi, hogy a jobb keze világít a gipsz mögött (mi a manó?). Megfordulnak mindketten, aztán a mennyezeti üveg áttörik. Hősünk, Dante érkezik meg a pap előtt lévő oltárra és közelről golyót repít a fejébe.
Credo: Őszentsége!
Megkezdődik a pánik és mindenki menekül. Nero kézen fogja Kyrie-t és elindulnak, de a lány elejti az ajándékát. Dante eközben leöli a katonákat. Credo a halott paphoz megy.
Credo: Ne!
Dante leöli a maradék katonát, majd Credo háta mögé megy és készül letámadni. Kyrie ezt észreveszi és meggondolatlanul elindul, hogy megpróbáljon segíteni bátyján. Dante egy életben maradt katonát úgy ver el, hogy az nekimegy Kyrie-nek, a lány pedig az egyensúlyából kibillenve a földre esik. Hogy Dante bántani akarta-e, nem tudni, de Kyrie megijedt tőle. Ekkor lép Nero. Elrúgja a lánytól, rálő, megtámadja, majd a Sparda szobor karján állva egymásra szegezik fegyvereiket.
Kyrie: Nero! - áll fel.
Nero: Kyre! A bátyáddal együtt menjetek ki innen!
Credo: Visszajövök, segítséggel! Addig tartsd fel őt!
A halott Sanctus-t kiviszik, Credo kiinvitálja húgát, ha nem is akar menni. Most csak Dante és Nero maradtak.
Nero: Nem tartom vissza a lélegzetem.
Ledobja a fejhallgatót, aztán lövöldöznek egymásra. Dante leüti a szobor és annak kardja közé, amire aztán ráugrik Neronak egy lövése elől. A kardot kitolja Nero, aminek markolatán Dante áll. A hegyén Nero felfut, meglőné Dantét, de az elhajol előle, majd elugranak egymástól. Nero fegyverét szegzi rá, Dante vállán fekteti a kardját.
Nero: Kaptál egy jó felemelt játékot, haver. És kezdesz idegesíteni.