A Devil May Cry 2-nek mindössze három nehézségi szintje van: Normál, Nehéz és a Must Die.
Normal (Normál)
A játékot ezen a szinten kezdjük. Az ellenfeleknek egyszerű és gyenge támadásaik vannak, könnyen leverhetők, gyakran csak állnak. Az első játékkal ellentétben itt nincs olyan, hogy ezen a szinten gyengén teljesítve megnyílik az Easy mód. Annak ellenére, hogy Normal mód, mégis egyenlő a Könnyűvel. A Titkos ajtókban könnyű leverni az ellenfeleket, csak a kisebbek jönnek. A főellenfelek támadásai egyszerűek és nem halálosak. Újrajátszáskor a Titkos szobák nem teljesíthetők újra, a kék kő darabkák már nem szerezhetők be, a Vörös Gömb Kristályból nem kapunk vörös gömböket. Az Arany Gömbök újra beszerezhetők, de a kék kő darabkák helyén nem.
Kijátszáskor megkapjuk:
- Dante és Lucia DIESEL ruháját.
- a Nehéz módot.
- küldetések szabadon választása és újrajátszásuk.
- a Bloody Palace-t - ha Luciával is végigvittük ezen a nehézségen.
A Diesel ruhákat a mentett állás betöltésekor választatjuk ki az R1 és L1 segítségével. Ha ezt a ruhát választjuk, utána a videók alatt is ezeket viselik. Azok alatt, mint például amikor Dante hatodik küldetésében megérkezik a főellenfél, vagy Lucia utolsó küldetésében Arius nagyra változik, ott az alap ruhát viselik.
Kis ellenfelek és főellenfelek életereje és megsebzése: 100%
Hard (Nehéz)
Dante vagy Lucia kampánya Normal módjának kijátszásakor kapjuk meg. Az ellenségnek több életereje van, picivel nehezebb megölni őket, de ugyanolyan gyengék. A főellenfeleknek előbbi szintén és sokkal nagyobb kárt okoznak. A játékosnak ráadásul tovább tart megölni ellenfeleit, és több kár éri. A vörös gömböket nem tudjuk begyűjteni utánuk. A Titkos ajtók teljesítése nehezebb, keményebb ellenfelek jönnek.
Kis ellenfelek és főellenfelek életereje: 100%
Kis ellenfelek és főellenfelek megsebzése: 200%
Kijátszáskor megkapjuk:
- Dante Must Die/Lucia Must Die módokat - ha Luciával is megvan.
- Trish, mint játszható karakter Dante vagy Lucia kampányában
Dante Must Die/Lucia Must Die (Meg kell halniuk)
Dante és Lucia kampánya Nehéz módon teljesítésekor nyílik meg. Ez egy igazi túlélő mód, ahol az ellenfelek nagyon erősek, a karakter pedig gyenge. A főellenfelek több kárt képesek okozni. Az első részben látott Must Die módhoz képest ez könnyebb. A játékos kevés kárt képes okozni, de szerezni igen. A Titkos szobák teljesítéséhez profinak kell lennie a játékosnak.
Kijátszáskor megkapjuk:
- Dante a DMC1-es, Lucia pedig a második ruháját.
Kis ellenfelek és főellenfelek életereje és megsebzése: 200%